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          推動開展以臨床價值為導向的中藥藥效學研究

          • 2022-11-16 15:01
          • 作者:孫曉波
          • 來源:中國食品藥品網

          □ 中國醫學科學院/北京協和醫學院藥用植物研究所所長?孫曉波


          中藥是中醫臨床治療疾病的物質基礎,中藥學源于中醫長期的臨床實踐,凝聚著中華民族的智慧結晶。中藥臨床價值是中醫藥事業發展的核心要素。如何用現代前沿科學技術和方法解讀中醫藥的治病原理,將中醫藥講清楚、弄明白、利用好,是中醫藥振興發展和中醫藥文化傳播的關鍵。


          中醫藥的有效性已經過數千年的臨床驗證。一方面,中醫藥治療疾病強調整體觀,往往是通過調整人體的氣血陰陽,調動人體的抗病潛能,使正勝邪,在針對病因的基礎上,更多的是針對病機。這就使得中藥治療表現出不同于西藥的作用途徑。因此,僅用西藥局部觀的有效性評價方法尚不能真正反映出中藥的臨床價值。另一方面,中藥成方制劑有其固有屬性,存在臨床定位相對寬泛的問題。尤其是證候治療方面,主要遵循辨證論治的原理,既有同病異治,也有異病同治的理念,現有的方法學難以評價其精準的適宜人群及病理環境,其應有的臨床療效未能得到充分彰顯。臨床用藥特點是中藥藥效評價的重要依據。建立一套既能夠充分反映中醫藥治療特點又能被國內外認可的中藥藥效評價技術體系,已經成為行業亟待解決的重大科學問題和工程技術難題。建立符合中藥臨床用藥特點的評價創新方法與技術,形成體現其作用特點和優勢的療效評價標準,針對中藥特點、規律和臨床實踐實際,構建中醫藥理論、“人用經驗”和臨床證據相結合的療效證據體系,是新時期中醫藥創新發展的重要抓手和努力方向。


          創新中藥藥效學研究思路與方法


          新修訂《藥品注冊管理辦法》強調藥物創新要以臨床價值為導向。該理念的提出,其影響因素是多方面的,其中現有的中藥藥效評價方法仍不能客觀地反映出中藥真實的臨床價值是主要原因之一。


          當前,中藥藥效研究正迎來前所未有的發展新機遇,人工智能、大數據等科學技術的蓬勃發展為其提供了強大的方法支撐,中醫特色臨床生物樣本庫的建立為闡明中醫藥療效奠定了堅實基礎。我國研究人員也緊緊圍繞中藥療效機制進行了更深入的探索,提出多種新的認識和研究方法,如多成分多靶點、組分中藥、作用疊加學說和散彈理論等。這些探索都從不同的側面表述了中藥作用的特點以及藥效學特征;但基于中醫藥的復雜性和特殊性,當前的研究仍不能反映中藥的整體作用,對于中藥藥理的研究仍然處于比較淺的層面。中藥療效評價面臨著關鍵性的瓶頸問題:中醫證候診斷缺乏規范化、客觀化和量化的指標,中藥發揮藥效的物質基礎及相互作用機制仍不明確,中藥作用于體內過程及其作用模式還需進一步探索等?,F代藥學的藥物作用機制是基于對靶點和受體的作用,不適合中藥的復雜體系,傳統的中藥藥效學理論是基于中醫藥理論的現象學說,很難和現代醫藥科學的理論結合。因此,創新中藥藥效學的研究思路與方法成為中藥現代研究的重要任務,這也是探索新型中醫治療疾病模式和中藥作用模式的基礎。


          “辨證論治”是中醫的根本和靈魂所在,病證結合是符合中醫特色的中藥藥理研究最佳模式?;诓∽C結合的模型,將現代科學方法、前沿技術與中醫“辨證論治”思維結合,是使中藥藥理研究更加深入的必由之路。中藥藥效研究既應遵循中醫藥理論,又應借鑒現代前沿技術;既應包含現代醫學治療疾病的特征,又應體現中醫學證候的差異,將病證結合的模式運用于中藥藥效研究的方法中,充分揭示中藥藥效作用的科學本質。中醫藥注重從整體觀、系統觀的角度調整人體的陰陽平衡狀態,構建病證結合的模型是進行中藥藥效研究必不可少的環節,標準化、高質量的中醫特色生物資源樣本庫是闡明中醫藥療效的基礎,而系統生物學、網絡藥理學、組學等研究方法的出現,則為中藥藥效研究提供了新的切入手段。整合藥理學集成生物信息學、網絡藥理學、多組學等現代生命科學前沿技術,在解析中藥復雜體系及治病原理中具有突出優勢。生物標志物及大數據整合、DNA編碼技術、人工智能、PROTAC蛋白靶向降解技術、3D打印微流控芯片技術、小動物活體成像技術,已成為未來解讀中藥復雜體系體內過程及創新藥物研發突破的關鍵技術。


          推進中成藥上市后有效性再評價


          目前市場上生產、銷售的中成藥品種雖多,但多數品種臨床定位比較寬泛、使用粗放,不能精準地篩選出療效突出的人群和病理環節,因此其臨床療效和特色優勢未能得到充分彰顯,臨床價值被嚴重低估,這是中成藥出現諸多有效性問題的最根本原因。明確臨床價值是中成藥上市后再評價的終極目的,符合中成藥特點的上市后再評價應始終圍繞臨床定位展開,通過再評價進一步確證其臨床定位。臨床定位是中成藥上市后再評價的核心問題和主要考量。


          中成藥臨床定位寬泛問題緣于其固有屬性。中成藥組方往往來源于臨床,且多遵循辨證論治的原則,存在大量同病異治、異病同治的情況。這是中成藥的問題所在,但同時也是其蘊含巨大潛能所在。如何找到合適的維度,篩選出中成藥最具優勢的疾病、疾病分型分期或多個疾病的共同病理環節,是評價中成藥臨床療效的前提和基礎。中國中醫科學院中醫臨床基礎醫學研究所謝雁鳴教授提出建立“三維四階”的臨床精準定位關鍵技術,從藥品、疾病、患者三個維度入手,通過線索分析、定位假說、初階驗證、臨床驗證四個階段完成臨床精準定位。藥品維度主要分析中藥的組方、特色、優勢及臨床價值,疾病維度分析疾病的分類、分型、分期、病情及其病理環節,患者維度分析其體質、特殊生理、對疾病和治療的反應性。線索分析主要基于回顧性數據,從真實世界臨床用藥情況、藥理研究線索、目標疾病的治療進展和相關的臨床試驗四個方面著手,提出疾病、患者兩個維度限定的臨床定位假說,基于假說開展品種成分與疾病靶標的生物信息學復雜網絡分析,最終通過針對臨床定位的前瞻性臨床試驗,嵌套基于人體生物樣本的分子流行病學研究確證中藥在臨床定位下的療效?!叭S四階”的臨床精準定位關鍵技術強調臨床定位的關鍵要素和要素組合的時序性,實踐證明能有效發現中藥的臨床定位,并做到臨床定位研究時間和經費的最小化,為中藥臨床精準定位研究提供了新的思路。


          發現中成藥新適應癥


          中成藥組方多源于經典名方、名老中醫驗方,保留著中醫藥基礎理論、治則治法、君臣配伍等,經過長期的臨床實踐,具有較固定的組成及其相對應的功能主治。然而,隨著現代科學技術的發展及臨床實踐的不斷深入,許多中成藥的新藥效被逐漸發現、認識。在中成藥原有的功能主治基礎上發現新的適應癥非常必要。來源于天然產物的中藥往往含有多種組分,作用于多個靶點,其結局往往也是多維度的。中藥治療是以調整個體功能為核心的復雜干預過程,這就需要更多的藥效學模型進行評價,但一定要有主有次,主要成分、主要作用靶點不能脫離核心功效,新的適應癥也是主要功效。


          對于中成藥最初的運用基于較傳統的中醫理論體系,后續通過對中成藥的使用進行規律性的整理匯總、歸納分析,形成新的理論突破,進一步指導臨床實踐。這種中成藥不斷擴大的適應癥之間或者存在相同的關鍵病理環節,或者存在與其功用相關聯的信號。從藥理學的角度深入挖掘中成藥組方配伍的意義、闡述這些相關藥物的作用機制及關聯信號,是發現新適應癥的必由之路。例如,通過對醒腦靜注射液進行配伍機制的臨床藥理學深度分析,發現在其處方配伍中有多個核心成分、多個關鍵靶點與腦梗死相關,這可能為擴大該藥治療其他腦部疾病提供一定的關聯信號和靶點通路;再比如安宮牛黃丸,臨床廣泛用于中風昏厥、高熱癥、腦炎、腦膜炎、中毒性腦病及敗血癥等的治療,研究人員通過對其進行藥理學分析,發現安宮牛黃丸可以從降脂、抗炎、抗氧化等方面發揮抗動脈粥樣硬化作用,還可以通過抑制心肌細胞凋亡,改善心臟病理狀況,發揮心臟保護作用。除此之外,通過深度藥理學研究,也可以預測中藥及其活性成分的潛在適應癥。通過對中成藥所含成分進行藥理分析,了解掌握疾病、靶點與藥物化合物的關系,可以挖掘藥物潛在適應癥。


          中藥經過復方配伍,呈現出多組分、多通路、多靶點、多結局的治療特點。整合藥理學、網絡藥理學為新藥研發提供了嶄新的手段,成為發現新適應癥改良新藥的重要技術之一。針對中藥多成分、多層次、多途徑和多靶點的作用特點,可建立以“臨床問題”為先導的整合藥理學多靶點效應發現關鍵技術。采用傳統藥理學、整合藥理學和分子生物學等藥效學評價技術,確認中藥對適應癥有效作用的劑量范圍(量效關系)和有效作用時間(時效關系),通過同類藥物臨床等效劑量藥效作用強度對比分析中藥對適應癥作用的強弱、優缺點和特色,結果用以支持中藥的進一步臨床精準定位;深入研究中藥的作用機制,找出藥效關鍵靶點與信號通路;整合分子、細胞及動物水平的多層次研究,對中藥進行活性成分篩選及藥物疾病靶點預測,構建并合并活性成分及疾病的蛋白質相互作用關系網絡,通過網絡拓撲分析篩選出關鍵基因,找出直接作用于疾病的關鍵節點涉及的信號通路,明確中藥的物質基礎、治療適應癥的特異性靶點,分析其信號通路,詮釋其多成分組合、多靶點、多途徑的整合協同作用模式以及治療適應癥的關鍵生物學途徑,形成一套完整的可供預測和驗證中藥新適應癥的技術體系。從藥物對病證靶點網絡整體調控的角度出發,以生物資源樣本庫、大數據為基礎研究平臺,以基因組學、蛋白質組學和代謝組學等系統生物學技術為手段,能夠詳細闡明中藥干預病證多組分、多靶點、多途徑的分子機制,深度闡釋中藥異病同治的科學內涵。


          (責任編輯:劉思慧)

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