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          生物類似藥的工藝開發

          • 2022-11-15 10:30
          • 作者:
          • 來源:中國醫藥報


            工藝開發的目的是生產出在質量、安全性和有效性方面與參照藥相似的生物類似藥產品。生物類似藥的生產工藝需根據產品特點設計,在產品開發過程中,應全面了解生物類似藥產品制造過程中的所有步驟。國家藥監部門建議可采用與參照藥一致的生產工藝,尤其是工藝步驟的原理和先后順序及中間過程控制要求,如純化、滅活工藝等。但鑒于參照藥的生產過程細節難以獲得,生物類似藥廠商可根據自身產品開發過程中所累積的經驗來開發工藝。工藝研究中的檢測項目、過程控制和質量標準根據工藝開發過程中的所獲信息產生。為了減少不必要的對臨床安全和療效的影響,應優化制造工藝,盡量減少生物類似藥和參照藥之間的差異。如果發生生產工藝的變更,需進行可比性研究,評估變更對產品質量、安全性和有效性的潛在影響,確認改進后的生產工藝能提供具有可比性的產品。


            生產表達體系


            選擇合適的表達體系是生物藥工藝開發的關鍵步驟之一。一般而言,生物類似藥應選擇與參照藥相同的表達體系,以盡量減少對臨床療效和安全性的可能影響。生物類似藥開發指導原則允許采用不同的生產表達體系,但需要證明表達體系的轉換不會造成對臨床療效和安全性的不利影響。雖然蛋白質的一級結構不會隨宿主細胞系的不同而發生變化,但蛋白質的翻譯后修飾以及生產過程產生的雜質都可能受到影響,這些差異可能間接地影響臨床藥效及安全性。以單抗藥物為例,使用不同的宿主細胞類型可能導致糖基化修飾的構型差異。例如,由小鼠細胞系(如NS0或SP2/0細胞)生產的單抗藥物,其糖鏈結構中會含有α-1,3-半乳糖,這種“特殊”的糖鏈結構會在人體內引發免疫反應,導致臨床安全性問題。這一問題可以通過使用中國倉鼠卵巢細胞(Chinese hamster ovary cell,CHO)作為宿主細胞來避免,由于缺乏必要的α-1,3-半乳糖合成酶,CHO生產的生物制品蛋白的糖鏈中不包含這種單糖。以英夫利昔單抗生物類似藥為例,參照藥類克采用SP2/0細胞株作為生產表達體系,而三星公司的英夫利昔單抗生物類似藥Flixabi基于安全性的考慮,采用CHO細胞系進行商業化生產。綜上,為了盡量減少生物類似藥與參照藥之間的差異,同時兼顧安全性的要求,應該仔細考量生物類似藥表達體系的選擇。


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            確定表達體系后,對于單抗生物類似藥,還需要進行載體的構建和克隆篩選,并考察克隆的生長表達、穩定性和質量相似性。在克隆篩選的質量研究中需考察以下幾方面。①一級結構與參照藥的一致性:避免選用抗體氨基酸序列突變或丟失的克隆。②分子大小異質體分析:避免形成多聚體或碎片的克隆。③糖型分析:部分糖基化結構對活性非常敏感,需避免與參照藥糖型差異大的克隆。④電荷異質體分析:避免產生高酸或高堿電荷異質體的克隆。⑤活性物質本身的其他關鍵質量屬性??傊?,應提前了解候選克隆特性,根據序列、純度和雜質與參照藥的相似性以及質量控制難易程度進行克隆篩選。


            細胞培養和純化工藝


            生物制品原液生產工藝一般分為以細胞培養為主的上游工藝和以多步純化工序為主的下游工藝。細胞培養工藝研究主要關注操作條件對細胞生長特性、代謝水平和目的產物的影響。下游純化工藝研究主要關注關鍵工序對于產品相關變異體(聚體、降解產物、電荷異構體、疏水變異體等)、工藝相關雜質(宿主蛋白、宿主DNA、脫落配基、內毒素、抗生素等)的有效去除或這些變異體與雜質物殘留水平。


            雜質是生產過程中不可避免的存在,部分雜質可能會導致產品藥效和安全問題。為了確保產品的安全性,需要對生物類似藥和參照藥的雜質差異進行評估。對于產品相關的異質體,應控制在與參照藥相似的區間內。如果產品相關變異體在生物類似藥和參照藥之間存在顯著差異,則需要對其安全性和有效性進行額外評價。對于工藝相關雜質,如單抗生物類似藥產品中殘留的宿主細胞DNA和殘留蛋白A,無需和參照藥進行相似性比對研究,但需控制在不影響臨床療效和安全性的限度內。


            工藝控制


            生物類似藥的工藝開發過程應明確各操作參數的合理性,并建立必要的中控驗收標準。生物類似藥的工藝控制策略不需要與參照藥完全一致。對上游工藝,應根據最大傳代次數、微生物污染或產品質量建立細胞培養液廢棄指標,如無菌、支原體、特異性病毒、目的產物產量等;對下游工藝,應對產品和工藝相關雜質設定控制指標。生物類似藥工藝控制標準基于生物類似藥和參照藥協同研究的生產經驗和產品的質量標準而制定。一般情況下,生物類似藥的質量標準不應顯著大于參照藥的變異范圍。如果生物類似藥的質量接受標準明顯超出了參照藥的可接受范圍,則需要額外的證據來證實產品的安全性。


            可比性研究


            產品開發過程中會經歷許多工藝變更,可比性研究的目的在于證明生產工藝的變更并沒有對藥物的質量、安全性和有效性產生不利影響。一般情況下,生物類似藥的開發需要在臨床試驗前固定關鍵的生產工藝,但也允許進行提升生物類似藥質量相似性和安全性的工藝變更。在非臨床研究和臨床研究的早期階段,可比性試驗通常并不像對已獲批上市產品那樣廣泛開展。ICH Q5E《生物技術/生物制品在生產工藝變更前后的可比性》原則指出,對于研發階段的可比性試驗,受早期臨床階段分析方法開發不充分的限制,除理化和生物學實驗比對分析外,還建議結合非臨床和(或)臨床研究進行評估。(摘編自《生物類似藥從研發到使用》,中國醫藥科技出版社出版)


          (責任編輯:李碩)

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